В «Доминионе» игроки управляют средневековыми королевствами довольно оригинальным способом — составляя собственные колоды карт из нескольких сотен доступных. В начале партии участники располагают одинаковыми наборами карт, но ближе к финалу каждая колода будет уникальна. В игре три основных типа карт: карты победы (дают победные очки, но не приносят пользы в процессе игры), карты сокровища (дают владельцу деньги для покупки новых карт), карты королевства (позволяют игроку совершить какое-либо действие).
 
Игроку приходится всю игру сохранять баланс между этими тремя типами: за карты сокровища он сможет покупать новые карты для своей колоды, карты королевства расширят его возможности и увеличат доход, однако в конце игры будут иметь значение только карты победы, которые не применяются во время партии.
 
В свой ход игрок имеет право сыграть одну карту королевства и купить одну карту. В зависимости от того, какая карта королевства была сыграна, можно получить право сыграть ещё одну карту королевства (таким образом можно выстраивать целые комбинации), совершить на одну покупку больше (или со скидкой) или же получить иную возможность, например, насолить оппоненту или взять карту бесплатно.
 
Всего в игре 25 разных карт королевства, однако в каждой партии применяются только 10 из них. Это позволяет каждый раз пробовать новые сочетания доступных карт и увеличивает разнообразие игры: базового набора хватает на долгое время. Ограничение в количестве игроков (до 4-х) компенсируется малым временем ожидания своего хода.